Un estudio publicado en la revista científica Biochemical Pharmacology, titulado “Targeting neuropilin-1 attenuates 4-hydroxytamoxifen-induced stemness and sensitizes ERα-re-expressing TNBC to tamoxifen”, identificó un mecanismo molecular que podría aumentar la sensibilidad al tamoxifeno en un modelo experimental de cáncer de mama triple negativo (TNBC). La investigación se centró en el papel de la neuropilina-1 (NRP-1), una proteína que participa en distintas vías de señalización celular.
El cáncer de mama triple negativo recibe este nombre porque las células tumorales no presentan receptores de estrógeno ni de progesterona y tampoco producen grandes cantidades de la proteína HER2. Estas características hacen que determinados tratamientos dirigidos contra esos biomarcadores no sean efectivos en este subtipo de cáncer.
El Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos señala que el TNBC representa aproximadamente el 15 % de los cánceres de mama y que suele crecer con mayor rapidez y tener una mayor probabilidad de regresar que otros tipos de cáncer de mama. Entre las opciones terapéuticas utilizadas se encuentran la quimioterapia y, dependiendo de las características del tumor, la inmunoterapia y otros tratamientos.
¿Por qué se estudió el tamoxifeno?
El tamoxifeno es una terapia hormonal utilizada principalmente en cánceres de mama que tienen receptores hormonales. Debido a que el cáncer de mama triple negativo carece de receptores de estrógeno y progesterona, el tamoxifeno no forma parte del tratamiento habitual para este subtipo.
El estudio parte de una estrategia experimental: reintroducir la expresión funcional del receptor de estrógeno alfa, conocido como ERα, en células de TNBC para investigar si estas podían responder al tamoxifeno. Los investigadores buscaban comprender qué mecanismos podrían limitar la eficacia de esta estrategia.
El papel de la neuropilina-1
Los investigadores encontraron que una dosis baja de 4-hidroxitamoxifeno (4-OHT), un metabolito activo del tamoxifeno, podía aumentar características relacionadas con la capacidad de las células tumorales para adquirir propiedades similares a las células madre.
Según el estudio, este efecto se produjo mediante una cadena de señalización que involucra a la neuropilina-1 (NRP-1), la calpaína-2 (CAPN2) y la beta-catenina. La activación de esta vía favoreció la estabilidad y acumulación de beta-catenina, lo que contribuyó al aumento de características asociadas con la llamada “stemness” o capacidad de las células tumorales para mantener propiedades similares a las células madre.
Los investigadores también observaron que el 4-OHT provocaba la liberación de calcio y la activación de ERK a través de la vía NRP-1/PLC-γ1, contribuyendo a la activación de CAPN2.
¿Qué ocurrió al inhibir NRP-1?
Una de las principales observaciones fue que el inhibidor de NRP-1 denominado EG00229 aumentó la sensibilidad al tamoxifeno en células de TNBC que habían recuperado experimentalmente la expresión de ERα.
Los resultados sugieren que bloquear NRP-1 podría interferir con el mecanismo mediante el cual el 4-OHT favorece características de células madre tumorales y, al mismo tiempo, mejorar el efecto del tamoxifeno en este modelo experimental.
El estudio también incluyó un análisis de supervivencia mediante curvas de Kaplan-Meier. Los investigadores encontraron que una mayor expresión de NRP1 se asociaba con una peor supervivencia global en pacientes con cáncer de mama que habían recibido terapia endocrina. Este análisis utilizó datos de pacientes y no significa que esas personas hayan participado en un ensayo del tratamiento experimental.
Un hallazgo todavía preclínico
El resultado debe interpretarse con cautela. La investigación no demuestra que el tamoxifeno pueda utilizarse actualmente para tratar el cáncer de mama triple negativo ni que combinarlo con un inhibidor de NRP-1 sea seguro o eficaz en pacientes.
El trabajo estudió mecanismos celulares y la respuesta de modelos de células de cáncer de mama. En particular, los resultados se obtuvieron en células TNBC con reexpresión experimental de ERα, por lo que todavía se requieren investigaciones adicionales antes de determinar si este mecanismo podría tener una aplicación clínica.
Los autores plantean que la inhibición de NRP-1 podría ser una estrategia para mejorar la eficacia del tamoxifeno en TNBC con reexpresión de ERα. Sin embargo, este hallazgo representa una etapa inicial de investigación y no un nuevo tratamiento disponible para las personas con cáncer de mama triple negativo.
